Il 23 agosto 1939 Germania nazista e Urss (Unione delle Repubbliche Socialiste Sovietiche) hanno sottoscritto un trattato di non aggressione, noto come "patto Ribbentrop-Molotov", dal nome dei rispettivi ministri degli Esteri. Ciò, tuttavia, non ha impedito a Hitler di continuare a ritenere l'Urss il principale nemico politico e territoriale – per quanto riguarda lo "spazio vitale" tedesco – della Germania nazista. L'invasione dell'Unione Sovietica viene preparata dall'estate del 1940 e diventa realtà alla fine di quell'anno: il 18 dicembre 1940, infatti, il führer dirama la direttiva n. 21 per l'attuazione dell'"operazione Barbarossa", che effettivamente prenderà il via il 22 giugno 1941.
Al di là dell'impiego della Wehrmacht, le forze armate regolari, il comando tedesco predispone l'impiego di speciali unità operative,le Einsatzgruppen, già utilizzate in Polonia e composte da SS e personale di polizia, incaricate di occuparsi della "liquidazione", perlopiù tramite esecuzioni sommarie, di ebrei, zingari e oppositori politici presenti nei territori orientali e catturati. Si stima che le vittime ebree delle Einsatzgruppen nel territorio sovietico siano pari a 2.200.000 persone (L. Beccaria Rolfi, B. Maida, Il futuro spezzato. I nazisti contro i bambini, Firenze, Giuntina, 2000, p. 42). A cadere sono uomini, donne, vecchi e bambini, ai quali vanno aggiunti decine di migliaia di cittadini sovietici non ebrei.
L'invasione tedesca, che coglie di sorpresa i sovietici, è inizialmente molto rapida. L'attacco si muove lungo tre direttrici: a nord verso Leningrado, al centro in direzione di Mosca e a sud verso le regioni agricole e petrolifere di Ucraina e Caucaso. Il 10 luglio 1941 gli italiani intervengono al fianco dei tedeschi, prima con il CSIR (Corpo di Spedizione Italiano in Russia) e poi, dal luglio dell'anno successivo, con l'ARMIR (Armata Italiana in Russia).
Quando, il 22 giugno 1941, radio Mosca annuncia l'inizio delle ostilità, l'aviazione di stanza nelle regioni occidentali del paese è già praticamente distrutta. Il 3 luglio Stalin parla alla radio appellandosi ai popoli dell'Unione Sovietica: in un discorso intensamente patriottico: il leader sovietico suggella così l'impegno di Mosca nella coalizione internazionale antifascista.
A settembre i tedeschi prendono Kiev, assediano Leningrado e giungono alle porte di Mosca. Nei territori occupati la brutalità e la ferocia dei nazisti non conoscono limiti. I commissari politici dell'Armata Rossa vengono passati per le armi, così come molti prigionieri di guerra; chi sopravvive, invece, è inviato nei lager, dove riceve un trattamento non dissimile da quello riservato agli ebrei.
L'obiettivo tedesco è quello di liquidare rapidamente l'Urss, per sfruttarne le risorse e per concentrare poi tutta la propria capacità bellica contro la Gran Bretagna. Tuttavia, la strenua resistenza dell'Armata Rossa vanificherà questo progetto.
Nei primi giorni del dicembre 1941, la riconquista di Rostov sul Don, nella Russia meridionale, segna il primo successo dei sovietici, nonché il fallimento della strategia tedesca della guerra lampo: l'Armata Rossa consegue infatti alcuni obiettivi, tra i quali l'allontanamento del nemico dalla capitale, il ristabilimento dei collegamenti con Leningrado, il blocco dell'accesso al Caucaso.
Il nuovo obiettivo tedesco è ora Stalingrado, città simbolo della Russia sovietica nonché via d'accesso alle risorse petrolifere, concentrate quasi interamente nella regione caucasica.
La resistenza della città, assediata per mesi, impedisce lo sfondamento tedesco, e impegna alcune delle migliori armate del Reich.
La vittoria sovietica a Stalingrado si rivelerà l'inizio della catastrofe per l'Asse, insieme alla sconfitta di El Alamein in Africa.